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深入见解T-DXd的疗效之谜。

绪言

“会当凌荒谬，一览众山小”，这句流传千古的名句，源自唐代诗东谈主杜甫的精品《望岳》。在杜甫的后生时间，他北游至皆、赵（今河南、河北、山东等地），并在泰山的路径中创作了这首诗。它不仅灵活地勾画出泰山的汜博壮不雅，更深入地抒发了一种勇攀岑岭、俯视一切的东谈主生不雅，以及自强门庭、胸襟寰宇的意气振作。这种“泰山精神”引发着东谈主们在各自的领域握住追求特别和越过。

在乳腺癌休养领域，T-DXd的探索之旅恰是对“泰山精神”的当代阐扬。从DB03（HER2阳性）的打破性进展，到DB04（HR+/HER2低抒发）和DB06（HR+/HER2超低抒发）的深入探索，每一步都是对极限的挑战。在DB03接头中，T-DXd组的中位无进展生活期（mPFS）和从立时候组到下一休养进展或升天的PFS（mPFS2）疗效数据差异达到了28.8个月（2022 SABCS）和45.2个月（2024 ASCO），这一树立令东谈主注意。T-DXd为何能够获得如斯显贵的疗效？患者为何会出现疾病进展？又是若何将mPFS2的本领延迟至45.2个月？以及能否进一步晋升疗效，改善患者的预后？带着这些问题，医学界肿瘤频谈特邀湖南省肿瘤病院欧阳取长耕作深入见解T-DXd的疗效之谜，以飨读者。

结构之好意思：T-DXd的分子精工铸就疗效特别之基

T-DXd的特别疗效，植根于其药物结构的精妙联想。这款基于DXd-ADC平台联想的靶向HER2 ADC药物，以其优化的可裂解四肽连结子和高细胞毒性的拓扑异构酶I羁系剂DXd为中枢，展现出了前所未有的抗癌后劲。其药物抗体比(DAR)高达8，确保了在细胞内药物浓度的高效性，而其连结子的可裂解性和细胞膜的通透性则共同促进了跨膜的旁不雅者效应[1]，使得T-DXd在药代能源学和药效学上的上风显贵，为临床讹诈奠定了坚如磐石的基础。

在HER2阳性晚期乳腺癌的休养领域，T-DXd在DB03接头中大放异彩，这项要道的III期临床磨砺，头仇敌对比了T-DXd与T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线休养中的疗效和安全性。

图1 DB03接头联想

DB03接头在2022年SABCS大会上公布的数据令东谈主注意：T-DXd休养组的mPFS达到了历史性的28.8个月，是T-DM1组的4倍之多；中位总生活期（mOS）那时虽未达到，却已显透露统计学显贵性（p=0.0037）；客不雅缓解率（ORR）高达78.5%，是T-DM1组的2倍多；而所有缓解（CR）率更是达到了21.1%，意味着特出五分之一的患者终澄澈肿瘤的影像学所有隐匿，彰显了T-DXd在疾病限度和颐养后劲上的特别发达 [2]，奠定了其在HER2阳性晚期乳腺癌中的二线休养模范地位。

图2 2022年SABCS大会DB03接头更新疗效数据

2024年ASCO年会上公布的mOS和mPFS2数据，进一步印证了T-DXd的长久疗效。T-DXd休养组的mOS延迟至52.6个月，接近CLEOPATRA接头中一线休养的生活数据，mPFS也更新至29.0个月，这亦然T-DXd在抗HER2休养中的又一次打破，进一步巩固了其在HER2阳性晚期乳腺癌二线休养中的优选地位[3] 。

图3 2024年ASCO年会DB03接头更新mOS数据

在DB03接头中，尽管T-DXd展现了28.8个月的mPFS这一令东谈主饱读动的效力，咱们仍需正视部分患者不得不面对的疾病进展推行。但但愿之光并未灭火，T-DXd组的mPFS2达到了更为特别的45.2个月。T-DXd组患者出组后，有特出一半（52.1%）的患者后续给与了T-DM1休养，特出1/3（36.1%）的患者给与TKI休养[3] ，这一发现不仅预示着T-DXd的疗效上风不错在后续其他老例抗HER2休养中得到延续，也为咱们提供了深入探讨的空间：若何进一步晋升T-DXd的疗效，以及若何面对肿瘤细胞对休养产生耐药性的不毛。

图4 DB03接头更新接头者评估mPFS2数据及磨砺后全身抗肿瘤休养

破冰前行：揭秘T-DXd耐药之障

肿瘤细胞通过一系列复杂的机制对药物产生耐药性，这不仅限度了休养效果，也影响了患者的生活率和生活质地。面对这一不毛，咱们的战略是深入了解T-DXd耐药的机制，以便制定更灵验的休养战略。

为了揭示T-DXd原发性和继发性耐药的机制，DAISY接头对患者耐药联系的生物标记物进行了深入的探索性分析。这项接头凭证基线再行活检收尾，将患者分为HER2过抒发、HER2低抒发和HER2零抒发三个队伍[4]，为咱们提供了探索T-DXd耐药性的新视角。

既往公布收尾发现，即使在肿瘤细胞中检测到T-DXd的存在，部分耐药患者并未娇傲出预期的疗效，这请示T-DXd可能存在其他未知的耐药机制。这些发现不仅为咱们提供了新的接头标的，也为咱们提供了克服耐药、进一步晋升疗效的但愿。

图5 T-DXd耐药后，部分患者HER2抒发水平下跌，仍有部分患者肿瘤细胞可招揽T-DXd

在DAISY接头的引颈下，T-DXd耐药性的内在机制得到了深入探究，通过对基线和耐药阶段的肿瘤组织进行全外显子基因测序分析，发现了耐药性的复杂性。在89例基线活检中，除了ERBB2基因的扩增外，并未发现其他启动基因变异与T-DXd耐药性显贵联系。但是，在21例耐药样本中，不雅察到14%的样本出现了SLX4突变，这一发现，以及SLX4千里默细胞中DXd 80%灵验浓度的加多，为咱们提供了T-DXd耐药性的新视力。

图6 T-DXd的耐药机制探索

此外，尽管T-DXd对肿瘤免疫微环境的合座影响尚未明确，但在HER2过抒发的患者群体中，T-DXd休养后PD-L1水平的显贵缩小（n=18，p=0.002），示意了可能存在的免疫微环境与耐药性之间的筹商。

图7 T-DXd对肿瘤免疫微环境的影响

2024 ESMO大会中公布的生物标记物补充分析收尾，进一步揭示了ERBB2基因抒发的空间散布与T-DXd应答之间的非显贵性(p=0.39)；对与休养前配对的耐药冰冻活检进行WES(n=17)，在至少3份样本中检测到启动基因/位点变异，耐药时(围聚曲妥珠单抗联结位点)检测到1个ERBB2突变(D582N)，但基因组变异与T-DXd耐药之间无显贵联系性（p-adj>0.05）；对突变特征进行分析，SBS15(颓势性DNA错配建造)和SBS18(氧化应激)与T-DXd的应答显贵联系[5] 。

图8 T-DXd耐药时的基因组变异

预测将来：战略鼎新引颈疗效新篇章

DAISY接头的生物标记物分析强调了精确医疗在将来发展中的伏击性，尤其是在分子层面。面对T-DXd休养后的耐药性挑战，现在的休养选拔相对有限。DB03接头娇傲，后续休养主要依赖于T-DM1、TKI和曲妥珠单抗等抗HER2疗法，这为T-DXd休养后的抗HER2休养提供了有劲的参考，标明连接使用其他抗HER2休养依然能保证患者的长久寂静生活。

尽管现在对于T-DXd耐药后的休养选拔衰退大范围的临床接头，但正在探索的多种战略，包括ADC序贯休养、连结疗法、新ADC药物的开荒以及个体化休养，都为咱们提供了新的休养标的。

2023年SABCS大会上公布的A3真确全国接头揭示了在HR+/HER2-晚期乳腺癌和TNBC东谈主群中不同ADC药物的交叉耐药性互异。数据娇傲，淌若后线使用不同靶点抗体、推敲载药ADC，其交叉耐药发生率（30%）在数值上低于不同靶点抗体、不同载药ADC（48.9%），以及推敲靶点抗体、推敲载药ADC（57.1%）和推敲靶点抗体、推敲载药ADC（66.7%），这一发现请示更换ADC序贯休养时应采纳不同靶点或灵验载荷的ADC药物，而更换靶点大约优于更换载药[6] 。举例，Dato-DXd，一种基于DXd平台联想的靶向TROP2的ADC药物，正在一项II期接头中评估Dato-DXd序贯T-DXd或T-DXd序贯Dato-DXd休养在HER2低抒发局部晚期弗成切除或调节性乳腺癌患者中的疗效，其筹算恰是通过更换ADC的靶点来评估ADC序贯休养的灵验性[7]。

此外，有临床接头正在评估T-DXd休养后患者的不同休养有筹算对其预后的影响，举例ARX788的II期ACE-Breast-03临床接头旨在评估ARX788用于既往给与过T-DXd休养的HER2阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性 [8] 。这些接头收尾一朝公布，有望为措置T-DXd耐药问题提供更多的科学依据。通过检测生物标记物，接头东谈主员不错更深入地揭示T-DXd的耐药机制，进而开荒出更精确的对策来克服耐药性，为患者带来愈加个性化和更为灵验的休养有筹算。

回顾

T-DXd行为一种靶向HER2的ADC药物，在乳腺癌休养领域如故获得了打破性的疗效，而跟着将来T-DXd休养线数的前移和使用群体的加多，耐药问题也将成为T-DXd需要濒临的挑战之一。DAISY接头的效力标明，T-DXd的耐药性可能与多种要素筹商，包括HER2抒发的缩小、DXd细胞毒性的变化、肿瘤免疫微环境的影响，以及ERBB2基因的突变，尤其SBS15（颓势的DNA错配建造）和SBS18（氧化应激）这两种突变特征与T-DXd的响应显贵联系。这些发现将来休养战略的发展标的提供了一定参考价值：必须采纳更精确、个性化的措施来应答耐药性。这预示着，将来的休养战略将需要基于对耐药机制的深入接头和监测，以优化T-DXd的疗效，并改善患者预后。精确医疗和个性化休养将成为主流，休养有筹算将凭证患者的耐药机制和生物标记物的检测收尾量身定制。尽管现在的休养选拔有限，但正在探索的战略，如ADC药物的序贯休养、连结疗法、新ADC药物的开荒和个体化休养，在更好地均衡疗效与反作用中，为患者带来更长更寂静生活。通过这些不懈的探索和扩充，医学界正死力攀高新的岑岭，接力于于为患者提供更灵验、更个性化的休养有筹算，这恰是对握住追求特别和越过的当代“泰山精神”的最好阐扬。

大家简介

欧阳取长 耕作

湖南省肿瘤病院乳腺内科主任、主任医生、医学博士

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌大家委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专科委员会常务委员

中国医生协会肿瘤专科委员会乳腺癌学组常务委员

国度抗肿瘤药物临床讹诈监测大家委员会委员

国度肿瘤质控中心乳腺癌大家委员会委员

湖南省医学会肿瘤内科学专科委员会主任委员兼乳腺癌学组组长

湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专科委员会主任委员

《中华肿瘤杂志》通信编委

Journal of Clinical Oncology汉文版编委

《肿瘤药学》副主编

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参考文件：

[1]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[2]Hurvitz SA, Chung WP, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated survival results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.

[3]Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.

[4]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023 Jul 24.

[5]Mosele FM, Lusque A, Dieras V, et al. Unraveling the mechanisms of action and resistance to Trastuzumab deruxtecan （T-DXd）: supplementary biomarker analyses from DAISY trial. 2024 ESMO. 343MO.

[6]Abelman OR, Spring ML, Fell G, et al. Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer (A3 study): Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis.2023 SABCS. PS-08-03.

[7] https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06533826

[8]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT04829604

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